“恒口”之名，源于其独特的地理形胜。古时以东西为纵、南北为横，汉江与月河皆东西流向，唯恒河自北向南注入月河，故称“横河”。古书中“横”“衡”二字通用，因此也写作“衡河”。恒口因地处恒河与月河交汇之河口而得名。

恒口开邑悠远，早在秦汉时期已有先民在此繁衍生息，今新街、庆丰、永丰三村之间尚存永丰秦汉遗址。恒口镇的正式建置始于北宋，距今已有至少九百三十二年的历史，堪称名副其实的“千年古镇”。北宋神宗元丰年间编修的《元丰九域志》中，明确记载“西城县有恒口镇”，足见其建制早于此时。南宋绍兴年间，名将郭浩由兴元府调任金州知州，在月河川道营田筑堰以抗金兵，恒口一带的千工堰、官田坝等地名即由此而来，古书亦载月河川道乃安康“赋税所出之地，军民养命之源”，战略与经济地位可见一斑。元末明初，恒口属越河里管辖，治所设于神仙街。清代沿袭明制称“铺”，康熙年间西乡辖八铺，乾隆、嘉庆年间调整为六铺，恒口均在其中。民国前期仍沿用铺名，改乡治为区治，至民国二十七年（1938年）调整为乡镇建制。

恒口自古商贾云集，文化积淀丰厚。明清时期，长江流域的湖、广、闽、赣及黄河流域的晋、豫等地移民大量迁入，先后兴建众多会馆，形成了融秦楚之雄浑、粤闽之精细、巴蜀之灵秀于一体的独特文化风貌，使恒口这片秦巴腹地既具北方的厚重，又兼南方的灵动，呈现出鲜明的长江流域文化特色，奠定了其陕南政治、经济、文化、军事重镇的历史地位。

新中国成立后，恒口历经区、人民公社、乡镇等建制变迁，1996年前后撤区并乡组建新的恒口镇，成为汉滨区西部中心镇。2011年12月，恒口示范区党工委、管委会正式挂牌成立，实行“区镇一体、高度授权”的管理体制；2017年挂牌“恒口试验区”，赋予经济体制改革试验功能。近年来，恒口聚焦现代物流、毛绒玩具、文旅康养等产业，大力推进产城融合，已成为月河川道城镇带的核心增长极和安康中心城市副中心，千年古镇正焕发出新的时代生机。